來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院糖尿病、肥胖和代謝研究所(IDOM)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組近期在新研究中顛覆了科學(xué)家們關(guān)于飲食后機(jī)體代謝的常規(guī)認(rèn)知。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在2月19日的《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上。

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通常在飯后，胰島素會中斷肝臟中的葡萄糖生成，然而當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生胰島素耐受，即當(dāng)胰島素不再能有效降低血糖時(shí)，機(jī)體就會出現(xiàn)問題。

該研究小組曾證實(shí)肝臟中缺失Akt1和Akt2基因的小鼠不僅會生成胰島素耐受，并會喪失對高糖飲食的反應(yīng)。這些小鼠在飲食后血糖仍舊會維持在高水平。在機(jī)體缺失Akt之時(shí)，另一個(gè)基因Foxo會持續(xù)發(fā)揮作用，使肝臟“認(rèn)為”機(jī)體處于禁食狀態(tài)。作為響應(yīng)，肝臟會繼續(xù)生成葡萄糖從而為細(xì)胞持續(xù)供給富能分子。

然而現(xiàn)在，文章的資深作者、IDOM副主任Morris Birnbaum教授卻表示：“在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，我們原本期望Akt 和Foxo基因敲除小鼠在供給食物后，會由于Akt 和Foxo缺失而在代謝上保持進(jìn)食狀態(tài)。然而，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)在飲食后這些小鼠的肝臟做出了正常的響應(yīng)。于是我們不僅質(zhì)疑在Akt 和 Foxo蛋白缺失的情況下是否還有其他的機(jī)制調(diào)控了肝臟和葡萄糖生成？”

這些結(jié)果無疑與10年前Birnbaum實(shí)驗(yàn)室提出的肝臟代謝經(jīng)典模型前后矛盾。當(dāng)時(shí)Birnbaum團(tuán)隊(duì)證實(shí)Akt蛋白是正常胰島素信號通路的必需因素。如今，研究小組猜測在肝臟中一定存在一條備用信號通路對葡萄糖代謝起調(diào)控作用。

回顧當(dāng)年

10年前，Birnbaum研究小組在發(fā)表于Science雜志的一項(xiàng)研究中描述Akt2蛋白失活會引發(fā)小鼠糖尿病。研究人員指出胰島素在這些小鼠的脂肪細(xì)胞和肝臟中無法發(fā)揮作用。

這表明Akt是胰島素正常發(fā)揮功能的必要條件。從那時(shí)起，通過Akt蛋白關(guān)閉Foxo1被廣泛認(rèn)為是胰島素調(diào)控血糖的信號通路。尤其是，當(dāng)Foxo1基因開啟時(shí)，其會推動葡萄糖生成。在攝食后，機(jī)體會通過Akt抑制Foxo1活性，由此停止葡萄糖生成，確保將血糖維持在一個(gè)安全的范圍內(nèi)。

Birnbaum 說：“我們zui初開展當(dāng)前實(shí)驗(yàn)的目的是看看如何將這條信號通路運(yùn)用到代謝調(diào)控的其他領(lǐng)域，這是我們在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，原本期待看到的結(jié)果。”

備份系統(tǒng)

為什么動物需要看似多余的信號通路？研究人員認(rèn)為情況應(yīng)該是在餐前及餐后，胰島素還對其他組織的受體發(fā)揮了作用，并與肝臟進(jìn)行了溝通。這一候選的器官就是大腦。其他實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果表明大腦中存在胰島素受體，表明或許存在這樣的一條信號，然而許多科學(xué)家卻一直不愿意接受這一與數(shù)據(jù)互相沖突的觀點(diǎn)。

Birnbaum實(shí)驗(yàn)室的新研究結(jié)果解釋了為什么科學(xué)家們難于發(fā)現(xiàn)備份信號通路：因?yàn)楫?dāng)肝臟中的胰島素信號遭到破壞時(shí)，器官會喪失對外界信號的反應(yīng)能力。

研究小組推測機(jī)體正常情況下大部分時(shí)間Foxo均處于關(guān)閉狀態(tài)，但是當(dāng)處于糖尿病狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)oxo被不恰當(dāng)?shù)丶せ睢７钦顟B(tài)下，F(xiàn)oxo基因開放，機(jī)體會阻止肝臟對大腦發(fā)出的葡萄糖合成啟動或終止信號做出響應(yīng)。現(xiàn)在該研究小組正在致力于驗(yàn)證這一假說。

來源：生物通