深圳子科生物報道：北京生命科學研究所襲榮文實驗室在《Gastroenterology》雜志發表了題為“BMI1 and MEL18 Promote Colitis-Associated Cancer in Mice via REG3B and STAT3”的研究論文。該研究發現了一個BMI1/MEL18直接調控的腫瘤抑制因子Reg3b，該因子通過抑制STAT3的活性進而抑制炎癥相關結直腸癌（CAC）腫瘤的生長。

炎癥相關結直腸癌（CAC）是結直腸癌的一個亞型主要有炎癥性腸病，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）發展而來，CAC難以治療，有很高的死亡率。多梳家族蛋白 (PcG) 是一類抑制基因表達的表觀遺傳分子，由于在多種癌癥中高表達一般被認定為是致癌基因，但它們在腫瘤細胞中的表達異常和癌癥發生發展中的作用及機制尚不清楚。本研究旨在闡明多梳家族成員中的Bmi1和Mel18蛋白在小鼠CAC發生發展中的作用，闡明這些致癌基因的分子機制對了解它們在癌癥中作用有重要的意義。

研究人員首先制備Bmi1和Mel18的腸道上皮細胞特異性敲除小鼠，發現Bmi1或者Mel18單獨缺失不會對AOM-DSS引起的小鼠腸道腫瘤造成影響，但是這兩種基因的共同缺陷能有效抑制CAC小鼠模型中腫瘤的發生發展。進一步研究發現了一類新的PcG的調控基因Reg3b。在CAC模型中，雙敲除小鼠的腸上皮中Reg3b的表達顯著升高。發現Reg3b的表達可以抑制IL-6 / IL-11介導的STAT3活化，而STAT3的活化是炎癥促進CAC腫瘤的發生和發展的關鍵分子機制。

研究人員發現Reg3b的腸道上皮細胞特異性缺失能恢復Bmi1和Mel18敲除后的腫瘤生長。此外，與遺傳實驗結果一致，重組REG3B蛋白能顯著抑制CAC腫瘤發生過程中的腫瘤起始和生長。人的同源蛋白REG3β同樣能抑制STAT3的活性，而且在結直腸癌病人的腫瘤中REG3β的表達與STAT3的活化水平及癌癥患者的存活期有明顯負相關的。BMI1和MEL18抑制Reg3b表達從而引起CAC腫瘤發生的實驗結果證明Reg3b是一個新的由PcG蛋白調控的腫瘤抑制基因。這一發現為CAC腫瘤的防治和治療提供了新策略。

襲榮文實驗室的劉希成博士為論文的*作者。論文的其他作者還包括北京生命科學研究所和第四軍醫大學的研究人員。該研究由國家科技部、自然科學基金和北京市科委資助，在北京生命科學研究所完成。